Hampir enam bulan telah berlalu sejak merebaknya virus Rage yang hampir menghancurkan peradaban di daratan Inggris. Mereka yang terinfeksi telah mati kelaparan dan pulau itu telah dinyatakan 'bebas virus'. Sebuah gugus tugas AS telah tiba untuk mendirikan koloni para penyintas di Isle of Dogs. Don, salah satu penyintas dari wabah awal, bekerja sebagai penjaga di zona aman dan menyambut kembali kedua anaknya, Tammy dan Andy, yang telah pergi ke luar negeri untuk perjalanan sekolah. Namun, petualangan polos dari kedua anak itu memulai reaksi berantai yang menyebabkan wabah virus lainnya dan sekali lagi para penyintas harus berjuang untuk hidup mereka.
