Musim kedua mengikuti kru Topi Jerami saat mereka meninggalkan East Blue menuju Grand Line, dimulai dari pelarian menegangkan di Loguetown dari kejaran Kapten Smoker hingga pertemuan dengan paus raksasa Laboon. Di tengah perjalanan, Luffy dan kawan-kawan terlibat dalam konspirasi organisasi kriminal Baroque Works, yang membawa mereka melindungi Putri Vivi dan singgah di Pulau Drum yang bersalju untuk menyelamatkan Nami yang sakit. Petualangan ini berakhir dengan bergabungnya dokter rusa kutub Tony Tony Chopper ke dalam tim, tepat sebelum mereka bersiap menghadapi ancaman besar dari Sir Crocodile di Kerajaan Alabasta.
